گزارش مورد (120-125 ) دوره شانزدهم شماره 54 مهر و آبان سال 1385 درمان کاوازاکی مقاوم به درمان گزارش یک مورد محمد جعفر صفار(. M.D )* + چکیده فریبا رشیدی قادر **(M.D.) تعداد بسیار کمی از بیماران دچار کاوازاکی به رژیم درمانی استاندارد با ایمونوگلوبین وریدی و آسپرین مقاوم هستند. بیماران مقاوم به درمان استاندارد در معرض خطر کسب عوارض بیشتر بیماری خصوصا ضایعات عروق کرونری قلب میباشند. اگر چه درمان مدون و استاندارد شدهای برای آنان وجود ندارد درمان سریعتر این بیماران از میزان خطر عوارض قلبی- عروقی در آنان خواهد کاست. هدف این مقاله معرفی یک بیمار با کاوازاکی مقاوم به درمان میباشد که علایم و نشانههای بالینی بیماری و پیشرفت ضایعه عروقی کرونری او به نوبت سوم ایمونوگلوبولین وریدی پاسخ مناسب داده و پیشرفت بیماری متوقف گردید. مقدمه واژه های کلیدی : بیماری کاوازاکی کاوازاکی مقاوم آنوریسم عروق کرونر ایمونوگلوبولین وریدی بیماری کاوازاکی شایعترین بیماری التهابی عروقی در کودکان است که به دلیل خطر بالای ابتلای عروق کرونری قلب سبب ایجاد مرگ و میر ویا عوارض دراز مدت در مبتلایان به بیماری میگردد( 1 ). درمان با ایمونوگلوبولین وریدی( IVIG ) به میزان 2 گرم/کیلوگرم و آسپرین (ASA) روزانه 60-90 میلیگرم/کیلوگرم تا قطع تب و سپس روزانه 3-5 میلیگرم/ کیلوگرم به عنوان رژیم درمانی استاندارد و بسیار مو ثر در بیماری کاوازاکی پذیرفته شده است. درمان فوق سبب ممانعت از ایجاد و یا پیشرفت عوارض بیماری خصوصا" ضایعات قلبی- عروقی در بیش از 85 درصد بیماران میگردد( 1 تا 5 ). اگرچه تعداد قابل توجهی از بیمارانی که به رژیم درمانی فوق پاسخ مناسب نداده باشند به درمان مجدد با IVIG به میزان 1/5-2 گرم/ کیلوگرم پاسخ درمانی مساعد میدهند تعداد بسیار اندکی از بیماران به رژیم درمانی فوق نیز مقاوم بوده و به عنوان موارد کاوازاکی مقاوم به درمان شناخته میشوند( 1 تا 6 5 3 ). بیماران مقاوم به درمان در معرض خطرکسب عوارض بیشتر و جدیتر بیماری کاوازاکی خصوصا ضایعات عروق کرونری قلب قرار دارند. علیرغم خطر فوق راهکارهای درمانیمدون و استاندارد شده برای این بیماران وجود ندارد( 5 تا 7 ). رژیمهای درمانی مختلف * فوق تخصص عفونی اطفال و استاد گروه کودکان دانشگاه علوم پزشکی مازندران و مرکز تحقیقات تالاسمی دانشگاه ** فوق تخصص قلب کودکان عضو هیا ت علمی (استادیار) دانشگاه علوم پزشکی مازندران تاریخ دریافت : 84/3/10 تاریخ ارجاع جهت اصلاحات : 84/5/20 تاریخ تصویب: 85/3/24 + ساری: بلوار پاسداران- مرکز آموزشی درمانی بوعلی سینا 120
کاوازاکی مقاوم به درمان جمله: از استفاده از گلوکوکورتیکوي یدها با مقادیر متفاوت {2-3 میلیگرم/کیلوگرم الی 25-30 میلیگرم/ کیلوگرم روزانه} داروهای ایجادکننده سمیت سلولی و مهارکننده ایمنی مثل سیکلوسپورین سیکلوفسفامید پلاسموفورزیس و تکرار مقادیر بیشتر IVIG با نتایج گوناگون به کار گرفته شدهاند ( 8 6 5 1 تا 14 ). هدف این مقاله معرفی پسر 6 ساله مبتلا به بیماری کاوازاکی با ضایعات عروق کرونری بوده که علیرغم درمان بیمار با رژیم استاندارد ASA) : 80 میلیگرم/ کیلو گرم روزانه و : IVIG 2 گرم/کیلوگرم برای دو دوره) علایم و نشانههای بالینی بیماری ادامه یافته و شدت ضایعات عروق کرونری نیز تشدید یافته بود. بیمار به درمان با نوبت سوم ) IVIG دوز 1/5 گرم/ کیلوگرم) پاسخ مناسب داده و علایم و نشانههای بیماری قطع و پیشرفت ضایعات عروق کرونری متوقف گردید. معرفی بیمار پسر 6 ساله با سابقه تب 3 روزه تورم دردناک ناحیه فوقانی طرفی چپ گردن بثورات مختلف الشکل پوستی به همراه ورم و درد مفاصل اندام تحتانی جهت بررسی و تشخیص و درمان بیماری خویش بستری گردید. مشکل بیمار از حدود 2 هفته قبل از بستری شدن فعلی و با تب درد وتورم قرمز رنگ طرف چپ گردن شروع شده بودکه بهدلیل عدم پاسخ به درمانهای مرسوم سرپایی طی 4-5 روز با تشخیص لنفادنیت چرکی گردنی ] اندازه تقریبی 4 6 2 سانتیمتر مکعب متورم قرمزرنگ دردناک با حاشیه محو] بستری و تحت درمان با کلیندامایسین قرار گرفته بود ] در بار اول بستری شمارش کامل گلبولی 10/200= WBC با پولی نوکلي ر 56 درصد Ht=38 ESR=33 وکشت خون منفی بود] طی 3 روز پس ازبستری و درمان با کلیندامابسبن تب و تورم وقرمزی در موضع کاهش یافت. بیمار با حال عمومی خوب و با درمان خوراکی با کلیندامایسین ترخیص گردید. 4 روز پس از ترخیص. بیمار با تب افزایش ورم توده گردنی و بثورات پوستی مجددا" بستری گردید. علایم و نشانههای بالینی بیمار در هنگام بستری شامل: تب 39 o c التهاب خفیف ملتحمه دو طرفه غیر چرکی کره چشم آدنیت گردنی 1 2 3 سانتی متر مکعب با حاشیه محو و بدون قرمزی ولیکمی دردناک التهاب مفصل مچ پایچپ همراه با درد مفاصل انگشتان ومچ دستها بثورات و کهیری خارش دار درتمام پوستی بدن مختلف الشکل و خصوصا" پوست ناحیه تنه و شکم دیده میشدند. سایر یافتهها در محدوده طبیعی بودند. بیمار با تشخیصهای احتمالی بیماری سرمی کاوازاکی تب روماتیسمی حاد fever) ARF (acute rheumatic آرتریت روماتوي ید جوانان( arthritis JRA(systemic Juvenile rheumatoid و بیماریهای احتمالی دیگر مورد بررسی قرار گرفت. دربستری مجدد شمارش کامل گلبولی 14800= WBC با پولی نوکلر 11/600 پلاکت 560/000 و سدیمان 44 بوده است. مونوتست برای مونونوکلي وز عفونی,ASOT* Cold agg*, AST*,ALT*,ANA* آزمون کومبس CXR و ECG همگی طبیعی بودهاند. در اکوی (ECHO) (قطر چپ قلب بیمار 3/75 میلیمتر) اتساع( Ectasia ) گزارش گردید. شاخهکرونری با بیمار تشخیص کاوازاکی تحت درمان با آسپیرین ((ASA)) روزانه 80 میلیگرم/کیلوگرم و ترانسفوزیون 2 IVIG گرم/ کیلوگرم طی 12 ساعت قرار گرفت. 72 ساعت پس از درمان فوق تب و نشانههای بالینی بیمار همچنان ادامه داشته و شواهد آزمایشگاهی فاز حاد نیز تشدید یافتند (افزایش تعداد WBC افزایش تعداد پلی نوکلي ر و ESR و کاهش هموگلوبین). باتشخیص کاوازاکی بدون پاسخ Kawasaki) (Unresponsive مجددا" بیمارتحت 121
گزارش مورد محمدجعفر صفار و همکار درمان با نوبت دوم IVIG به میزان 2 گرم /کیلوگرم (3 روز پس از ترانسفوزیون اول) قرار گرفت و ASA با همان مقدار ادامه یافت. علیرغم درمان مجدد علاي م و نشانههای بالینی و شواهد آزمایشگاهی بیمار افزایش و کم خونی بیماری تشدید یافت. در اکوی (ECHO) مجدد قلب و عروق کرونر تشدید ضایعه عروق کرونری گزارش گردید ) زا میلیمتر). اتساع 3/7 میلیمتر به اتساع 4/2 با تشخیص کاوازاکی مقاوم به درمان Kawasaki) (Resistant نوبت سوم IVIG به میزان 1/5 گرم /کیلوگرم جهت درمان بیمار تجویز گردید. 24 ساعت بعد از آخرین نوبت IVIG (نوبت سوم) تب بیمار قطع نشانههای بالینی کاهش یافت لکوستیوز و پولی نوکلي وزیس شروع به کاهش وHt بیمار افزایش تدریجی سوم اکوی در یافت. ازقلب و عروق کرونر بیمار پیشرفت ضایعه عروق کرونر چپ قلب متوقف گردیده بود. بیمار با آسپرین به میزان 80 میلیگرم روزانه ترخیص و طی 10 ماه پیگیریهای قلبی از نظر بالینی بدون علامت ولی در اکوی اتساع 4 میلیمتری (اتساع خفیف) کرونری چپ ادامه یافت. خلاصه نتایج آزمایشها و ارزیابی قلبی و بیمار در جدول شماره 1 آورده شده است. بحث جدول شماره : 1 نتایج آزمایشات و ارزیابی پشت سر هم بیمار مبتلا به کاوازاکی مقاوم بستری اول بستری دوم چگونگی روند درمانی دربیمار فوق با تجویز دو نوبت IVIG به میزان 2 گرم/ کیلوگرم به فاصله 72 ساعت وادامه درمان با مقادیر بالای ASA بر خلاف اکثر موارد بیماران کاوازاکی علایم و نشانههای بالینی بیماری دربیمار فوق ادامه یافته ضایعه عروق کرونری او پیشرفت کرده و پاسخهای فازحاد بیماری تشدید یافتند که همگی نشان از مورد بیماریکاوازاکی مقاوم به درمان بوده است. تجویزنوبت دوم IVIG به میزان 1/5-2 گرم/کیلوگرم به همراه ادامه ECHO ESR PLT Ht PMN WBC ) میلی متر) 33 ( 10 3 ) 250 ( % ) 38 ( 10 3 ) 5/6 ( 10 3 ) 10/2 مصرف ASA با مقادیر بالا در بیماران مبتلا به کاوازاکی که به رژیم درمانی پذیرفته شده مرسوم و استاندارد جواب مساعد نداده باشند توصیه میگردد( 8 6 2 1 ). درمان مدون و استاندارد شده برای موارد نادر کاوازاکی مقاوم به درمان وجود ندارد. به دلیل ادامه پدیده التهابی شدید دراینگروه از بیماران میلی متر - - ectasia 1 LCA= 3/7 44 58 509 532 36 31/4 11/6 17/7 14/8 23/2 درمان کلیندامایسین آنان درمعرض خطرکسب استامینوفن+دیفن هیدرامین IVIG +ASA(1 st dose) IVIG +ASA (2 nd dose) IVIG+ASA (3 rd dose ) LCA aneurysm=4.2 - LCA = 4.1 132 152 122 560 800 700 27/6 23 27 24/5 28 11/9 27/2 30/ 17/2 شریان اصلی کرونری چپ ترانس آمیناز های کبدی گلبول سفید پولی نوکلي ر PMN= پلاکت PLT= اکوکاردیوگرافی = ECHO رادیوگرافی قفسه صدری CXR= آنتی استرپتولیزین = ASO آنتی بادی ضد هسته ای = ANA 1 LAC = AST,ALT = اگلوتی نین سردبرای تشخیص = agg Cold عفونت مایکوپلاسماپنومونیه نوار الکتریکی قلب ECG = 122
ه ب کاوازاکی مقاوم به درمان عوارض بیشتر و شدیدتر بیماری خصوصا عوارض قلبی- عروقی قرار دارند. شناخت زودتر این بیماران و برقراری درمان مناسب و مو ثر برای کاستن از عوارض بیشتر بیماری اهمیت بسزایی دارد( 15 6 5 ). مطالعات متعددی برای شناخت زودتر بیماران در معرض خطر کاوازاکی مقاوم به درمان انجام شده است. در یک مطالعه مروری که برای شناسایی عوامل خطربیماری شدیدتر و یا عوارض بیشتر دربیماران مبتلا ١ به کاوازاکی توسط نیوبرگر (2000) انجام گرفت( 7 ) سیستمهای درجهبندی مختلفی برای تعیین عوامل خطر فوق مطرح گردیده است. منجمله: اولین سیستم درجهبندی خطر بیماری شدیدتر و عوارض بیشتر در 2 بیماران کاوازاکی توسط آسایی و همکاران مطرح گردید. این عوامل شامل: جنس پسر سن کمتر از 1 سال تب بیش از 14 روز ویا عود تب پس از قطع اولیه هموگلوبین کمتر از 10 گرم درصد و ESR بیش از 101 در شروع درمان و ادامه وتداوم ESR و CRP غیر طبیعی 3 برای بیش از 30 روز بودهاند درمطالعه هاردا وهمکاران لکوسیتوزیس ترومبوسیتوپنی وکمخونی افزایش CRP کاهش آلبومین سرم و سن کمتر از یکسال و جنس پسر ازعوامل خطر بیماری شدید شناخته شدهاند. مطالعات دیگری نیز توسط محققین برای تعیین عوامل خطرساز انجام شدهاند. 4 فوکنیشی همکاران وجود (2000) CRP بالا DH L بیش از 590 بیلیروبین غیر طبیعی سن کم وتب طولانی را بعنوان عوامل خطر برای عدم پاسخ مناسب به درمان استاندارد و خطر بالاتر پیدایش ضایعات عروق کرونری دانستهاند( 16 ). در بیمارانی که با رژیم استانداردا IVIG و ASA درمان شدهاند 5 عوامل خطر در نارسایی درمان استاندارد توسط موری و همکاران (2000) و 6 بیزر و همکاران (1998) مورد مطالعه قرار گرفتند (17 15). این عوامل شامل: تشدید لکوسیتوز یا پولی نوکلي وزیس افزایش سلولهای باند در خون محیطی افزایشCRP یا کاهش پلاکت و کاهش هموگلوبین و یا ادامه تب پس از درمان باIVIG بودها د.ن در بیمار مورد بحث ما علیرغم درمان با IVIG وASA تب وسایر علاي م ونشانه های بالینی ادامه یافته تعداد WBC وPMN وESR افزایش و Hb کاهش یافته بود. با توجه به مرور مقالات فوقالذکر همگی آنان دال بر وجود بیماری شدیدتر در بیمار بوده که پیشرفت ضایعه عروق کرونری نیز دلیل تایید آن بوده است. درمان بیماران مقاوم به خصوص در مواردیکه با ضایعه قلبی- عروقی همراه باشد استاندارد نشده است. گروهی بهدلیل شباهت بافتشناسیضایعات وآسیبهای عروقی در بیماری کاوازاکی با وازکولوتیدهای دیگر در موارد مقاومت به درمان استفاده از رژیمهای درمانی مشابه درمانهای بیماریهای التهابی- عروقی دیگر را توصیه نموده و به کار گرفتهاند( 6 1 ). استفاده از کورتیکوستروي یدها مرسومترین داروی استفاده شده در بیماریهای التهابی- عروقی دیگر دلیل گزارشهای اولیه دال بر تشدید عوارض قلبی بیماری( 19 ) هنوز به عنوان داروی نامطمي ن قلمداد و با احتیاط فراوان در موارد خاص تو ام با IVIG یا همراه با داروهای دیگر و با مقادیر متفاوت (روزانه 2-3 mg / kg برای 1-3 هفته ویا 25-30 میلیگرم روزانه 2-3 روز) با نتایج امیدوارکننده به کار گرفته شدهاند( 9 8 5 ). رایت 8 در مطالعه بر روی 4 بیمار هاشینو ١٧ و و همکاران (1996) همکاران( 2002 ) بر روی بیماران مقاوم به درمان IVIG وASA با استفاده از استروي ید نتایج بسیار ولی خوب 9 همکاران و هان (2000) در مطالعه بر روی بیماران کاوازاکی مقاوم و یا عود کاوازاکی پس از IVIG در مقایسه بین دوگروه از بیماران با و بدون استروي ید تفاوتی بین دو گروه از 7. Wright 8. Hashino 9. Han 1. Newburger 2. Asai 3. Harda 4. Fuknishi 5. Mori 6. Beiser 123
ه ب گزارش مورد محمدجعفر صفار و همکار بیماران نیافتهاند( 20 19 11 ). گروهی نیز در صورت ادامه روند بیماری ویا تشدید عوارض و یا عود بیماری از داروهای ایجادکننده سمیت سلولی استفاده نمودهاند. 1 والیس (2000) در مطالعه اثر سیکلو فسفامید بر روند 2 بیماری رامان و همکاران (2001) با استفاده از سیکلو سپورین بر روی بیمار مقاوم به درمان استاندارد وکورتن درمانی نتیجه خوبی بهدست آوردند( 14 13 ). درمطالعهای که 3 هاشینو و همکاران (2002) بر روی دو گروه از بیماران مقاوم به درمان با نوبت سوم IVIG و یا استروي ید انجام دادهاند از نظر میزان اثر بخشی درمان وعوارض بیماری تفاوتی بین دو گروه جزء قطع تب سریعتر در گروه استروي یدی وجود نداشت. از رژیمهای درمانی دیگر مثل استفاده از پنتوکسی فیلین (Pentoxifyline) به همراه درمان استاندارد پلاسموفورزیس در موارد بسیار فهرست منابع شدید بیماری و مقاوم به درمان نیز استفاده شده است( 6 5 1 ). در هرحال هنوز رژیم درمانی معین و مشخص با برنامه معلوم و مدون جهت درمان بیماران مقاوم تعیین نشده است. بیمار فوق بهنوبت سومIVIG و ادامه آسپرین پاسخ مساعد داد و در طی 48 ساعت پس از نوبت سوم تب قطع گردید. علایم بالینی به تدریج اصلاح پاسخهای فاز حاد شروع به کاهش و پیشرفت ضایعه عروقی متوقف گردید. سرانجام تا شناختن عامل واقعی بیماری و روشن شدن مکانیسم التهاب عروقی در بیماری کاوازاکی و یافتن درمان اختصاصی بیماری یا جلوگیری از پدیده التهاب عروقی نظر میرسد که نمیتوان برای تمام بیماران کاوازاکی یک درمان خاصی را انجام داد. 1. Newburger JA, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burn JC, etal. Diagnosis, treatment, and long term management of Kawasaki disease: A statement for health professionals from the committee on Rheumatic fever, endocarditis and Kawasaki disease,council on cardiovascular disease in the young. American Heart Association. Pediatrics 2004; 114: 1708-1733. 2. Burns JC, Capparelli EV, Brown JA Newburger JA, Golde MP. Intravenous gamma-globulin treatment and retreatment in Kawasaki disease: Pediatr Infect Dis J 1998; 17(12): 1144-8. 3. Shingadia D,Shulman ST.New Perspective in the drug treatment of Kawasaki disease; Pediatr Drugs; 1999; 1(4): 291-7. 4. Terai M, Shulman ST. Prevalence of Coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent of Salicylate dose. J Pediatr. 1997; 131 (6): 888-93. 5. Barron KS. Kawasaki disease: Etiology, pathogenesis, and treatment: Cleveland Clinic J of Medicine. 2002; 69: S 69-78. 6. Sundel RP, Newburger JW. Management of acute Kawasaki disease: Progress in pediatric cardiology, 1997; 6: 203-9. 1. Wallace 2. Raman 3. Hashino 124
کاوازاکی مقاوم به درمان 7. Newburger J W. Kawasaki disease: Who is at risk? J pediatr 2000; 137(2): 149-52 (editorial). 8. Petty RE, Cassidy JT. Kawasaki disease: In Text book of pediatric Rheumatology 3 rd edd, Philadelphia: W B Saunders. 2001; P: 580-94. 9. Shinohara M, Sone K, Tomomasa T, Morikawa A. Corticosteroids in the treatment of the acute phase of Kawasaki disease. J pediatr 1999; 135(4): 465-69. 10. Dale RC,Saleem MA, Daw S, Dillon MJ. Treatment of severe complicated kawasaki Sundel R P,Newburger J W: A predictive disease with oral prednisolone and aspirin. J Pediatr 2000; 137(5): 723-6. 11. Hashino K, Ishii M,Iemura M, Akagi J, Kato H.Retreatment for immuneglobulinresistant Kawasaki disease:a comparative disease Drugs 1999; 58(5): 813-22. 13. Wallace CA, French JW, Kahn SJ, Shenny DD. Initial intravenous gamma globulin treatment failure in Kawasaki disease. Pediatrics 2000; 105 (6):e78. 14. Raman V, Kim J, Sharkey A, Chatila T. Response of refractory kawasaki disease to pulse steroid and cyclosporine A therapy. Pediatr Infect Dis J 2001; 20(6): 635-7. 15. Mori M, Imagawa T, Yasui K, Kanaya A, Yokata S. Predictors of coronary artery lesions after intravenous γ- globulin treatment in Kawasaki. J pediatr 2000; 137(2): 177-80. 16. Fukunishi M, Kikkawa M, Hamana K, Onodera T, Matsuzaki K, Matsumuto Y, Hara J. Prediction of non responsiveness to intravenous high dose γ-globulin therapy in patients with kawasaki disease at onset J pediatr 2000; 137(2): 172-6. 17. Beiser AS, Takahashi M, Baker AL, instrument for coronary artery aneurysm in Kawasaki disease. An J Cardiolog 1998; 81: 1116-20. 18. Kato H, Koike S,Yokoyama T. Kawasaki disease: effect of treatment on Coronary study of additional lmmune globulin artery. Pediatrics 1979; 63: 175-79. and steroid pulse therapy: Pediatric 19. Wright D A, Newburger J W, Baker A R International 2002; 43(3): 211-17. N, Sundel R P: Treatment of immune 12. Onouchi Z, Kawasaki T. Overview of globulin-resistant Kawasaki Disease with pharmacological treatment of kawasaki pulsed doses of Conticosteroids: J pediatr 1996; 128(1): 146-9. 20. Han RK, Silverman E D, Newman A, McCrindle B W. Management and outcome of persistent or recurrent fever after initial intravenous gamma globulin therapy in acute Kawasaki disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154(7):694-9. 125